工业生产用反应釜

作为一种本质安全的新技术，微反应器技术从诞生之初就吸引了化工从业者的兴趣，并且精细化工行业也出现了越来越多的工业化案例，引用上海惠和化德生物科技有限公司马兵博士描述微反应器技术的工业化应用，“初战告捷”。本专题将对已经公开或者报道的微反应器工业化案例进行梳理。

农自主研发吗啉-丙醛法，首次采用微通道反应器生产吡虫啉关键中间体的工艺。吗啉-丙醛法2-氯-5氯甲基吡啶有两种不同的路线：

路线一：吗啉与丙醛反应生成烯胺烯胺，再与丙烯酸甲酯环合反应合成环丁物，环丁物氨解反应生成吡啶酮，吡啶酮再经过氯化生成2-氯-5-甲基吡啶。

路线二：吗啉与丙醛反应生成烯胺烯胺，再与2-氯丙烯腈环合生成环丁物，环丁物在浓硫酸作用下裂解得到2-氯-4-甲酰基戊腈，然后在HCl作用下环合得到2-氯-5-甲基吡啶，再经过氯化得到2-氯-5-氯甲基吡啶。

Scheme 1 吗啉-丙醛法合成2-氯-5-氯甲基吡啶路线一

Scheme 2 吗啉-丙醛法合成2-氯-5-氯甲基吡啶路线二

无论采取哪种路线，吗啉与丙醛都要先生成烯胺中间体。该步反应具有以下特点：

1) 原料A化学性质不稳定，在碱催化下自身发生羟醛缩合并进一步脱水生成烯醛；

2) 原料A与原料B反应为强放热反应，安全隐患大，反应釜内温度高、局部过热均会加剧副反应的进行；

3) 实际生产过程中，反应温度严格控制在-5℃，需要大量的冷却介质，停留时间达10h以上。

根据扬农公司公开的《项目竣工环境保护验收监测报告》，扬农公司采取微反应器代替了传统釜式反应器，设定微反应器冷却介质的温度为25~40℃，将吗啉和丙醛以摩尔比2.35~2.5:1同时进入微反应器反应，停留时间15s。反应生成的烯胺合成液进入烯胺合成保温釜。同时向保温釜中加入定量的碳酸钾，料液在25~40℃下搅拌保温1.5~2h，保温结束后，料液溢流至烯胺合成液受槽，待脱吗啉和水。

相对于间歇生产工艺，微反应器生产工艺取得了以下优势：

1) 大幅降低了能耗和操作难度；

2) 反应时间缩短至原工艺的千分之一；

3) 单步能耗降低95%，经过初步测算，仅冷媒成本一年可节省200万元；

4) 工艺废水仅为1.5吨/吨产品，仅为苄胺法的4.3%；

5) 反应设备少，自动化水平高；

6) 大幅提高了反应效率和本质安全水平。

据报道，吗啉丙醛法制‘一氯’工艺，从根本上解决了高能耗、含盐含磷废水和产品质量等问题，不仅有利于满足高端市场需求、创造经济社会效益，而且在行业内发挥了安全、节能、环保、高效的示范作用，符合国家鼓励发展的产业政策方向，因此入选了《石化绿色工艺名录（2019年版）》。

除吗啉-丙醛法外，国内部分厂家采取环戊二烯-丙烯醛路线生产2-氯-5-氯甲基吡啶，如下图所示。其中环戊二烯与丙烯醛反应生成5-降冰片烯-2-醛的反应（STEP 1）及2-亚甲基-4-氰基丁醛与氯气（STEP4）的加成反应均属于强放热反应，反应热均大于100kJ/mol，与重氮化反应放热相当。因此，生产过程中需严格控制加料速率来控制反应温度。这两步反应也十分适合使用微反应器进行生产。

Scheme 3 环戊二烯-丙烯醛法生产2-氯-5-氯甲基吡啶

此外，也有部分企业采取苄胺法生产2-氯-5-氯甲基吡啶，苄胺法生产法2-氯-5-氯甲基吡啶过程中酰胺与三光气的反应放出大量的气体，釜式反应中容易冲料，并且在高温段的控制不均匀导致收率低。因此，该步反应比较适合使用微反应器进行生产。但是，苄胺法也存在明显的缺点：一是废水量大，二是苄胺价格高，三是副产氯化苄需要处理。

Scheme 4 苄胺法生产2-氯-5-氯甲基吡啶

主要参考资料：

1.https://mp.weixin.qq.com/s/JfTM1zZKVCbObvi6MWLzBQ

2.CN 107325042 B

3.CN 104418798 B

4.CN 106117128 B

5.《宁夏瑞泰科技股份有限公司年产4000吨2-氯-5-甲基吡啶 4000吨-2-氯-5-氯甲基吡啶项目竣工环境保护验收监测报告》

上海惠和化德生物科技有限公司，是全球第一家专注于微反应器连续工艺开发及工业化的创新型高科技公司。公司于2019年在上海化学工业园区新建了2000m2的办公区和实验室，并于2019年10月整体搬迁至上海化学工业园内。公司主要服务于国内外精细化工企业，帮助客户实现微反应器连续工艺开发和放大，实现更安全、更环保、更高效的工业化生产。